Novas informações sobre a patogênese do mieloma múltiplo

No mês passado, foram publicados dois artigos na revista Blood seguidos de um editorial muito interessante escrito pelos Professores Ruan Bladé e Laura Rosinol do Hospital Universitário de Barcelona.
O tema é provocativo e antes de mas nada gostaria que vocês refletissem sobre a seguinte pergunta: Todo mieloma múltiplo é precedido por um estado de MGUS?
Como vimos em nosso último apontamento, a definição de gamopatia monoclonal de significado indeterminado pelo IMWG e pela clínica Mayo , caracteriza-se pela soma dos seguintes critérios : 1- proteína monoclonal < 3g/dl ; 2 – infiltração de plasmócitos na medula <10% e ausência de lesões em órgãos alvo acometidos pelo mieloma (doença óssea, anemia, hipercalcemia e insuficiência renal).

O que sabemos sobre a MGUS:


1-A MGUS é uma condição pré-neoplásica muito comum em alguns países podendo atingir 3% da população de etnia branca acima de 50 anos.
Kyle RA NEJM 2006

2- A taxa de progressão da MGUS para o mieloma múltiplo é de 1% ao ano com probabilidade atuarial de progressão de 12-17% em 10 anos e de 25- 34% em 20 anos. Kyle RA NEJM 2002

3 – Como fatores envolvidos na transformação desta condição pré-neoplásica figuram: a presença de proteína M , IgA (não-IgG) ; níveis elevados de ptn M e infiltração por plasmócitos na medula.

4- Recentemente as variáveis: razão Kappa-Lambda (Freelite) , a presença de ptn M não- IgG e níveis de ptn M > 1,5 g/dl , foram associadas a um risco absoluto de transformação para o MM de 58% enquanto na ausência destes foi de apenas 5 %.Em uma análise de 20 anos.
Rajkumar SV Blood 2005
5- O novo conceito MGUS em evolução (evolving ) e não- evolução (non-evolving).Separa dois grupos diferentes de MGUS , um com tendência a transformação para o MM e outro com um padrão estável.
Em um estudo que comparou um grupo MGUS que teve nos 3 primeiros anos de avaliação níveis crescentes progressivamente de ptn M versus outro que manteve valores constantes , as taxas de progressão em 10 anos foram de 55 vs 10 % e em 20 anos de 80 vs 13%.
Rosinol L Mayo Clin Proced 2007


6- Não está indicado o tratamento para esta condição , não havendo evidências científicas até o momento que justifiquem esta prática.Somente em estudos experimentais (ensaios clínicos) de instituições de pesquisa.


Bom após esta introdução , voltemos a nossa questão.

Neste artigo da revista Blood o autor Ola Landgren , apresentou um estudo norte americano, com uma coorte prospectiva de 70469 adultos sadios que foram acompanhados com exames regulares para detecção de diversos tipos de neoplasias .Nesta investigação 71 pacientes desenvolveram mieloma mútiplo.
Foram estocadas amostras de sangue de 2 até 10 anos antes do diagnóstico de MM para realização de eletroforese de ptns , imunofixação e cadeias leves livres.O objetivo era identificar o padrão de transformação do MM.Isto é elucidar se o mieloma ocorre sempre após um estágio intermediário de MGUS ou ocorre “de novo”.
Como resultado , todos os pacientes tiveram MGUS previamente e 75% já apresentavam ptn M até 8 anos antes do diagnóstico.
O segundo estudo publicado por Weiss M B , chegou a conclusões semelhantes encontrando em 90% dos casos pesquisados uma proteína M pré-existente ao diagnóstico de mieloma.

Portanto a resposta é sim!
Conclusões
-A maioria dos casos de mieloma evolui de um estado pré-neoplásico denominado MGUS entretanto é importante lembrar que a maioria dos casos identificados como MGUS nunca se transformarão em mieloma.
- Esta nova informação acrescenta muito no conhecimento desta doença e abrirá novas portas para pesquisas.

Agenda científica:
1- Identificar casos de MGUS de alto risco
2- Clinical Trials com medicamentos para pacientes de alto risco (agentes imunomoduladores?)
3- Estudos para avaliação de vias moleculares ou genômicas envolvidas no processo de transformação.


1-Ola Landgren,1,2 Robert A. Kyle,3,4 Ruth M. Pfeiffer,1 Jerry A. Katzmann,3,4 Neil E. Caporaso,1 Richard B. Hayes,1 Angela Dispenzieri,3,4 Shaji Kumar,3 Raynell J. Clark,4 Dalsu Baris,1 Robert Hoover,1 and S. Vincent Rajkumar3
Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective studyBLOOD, 28 MAY 2009 VOLUME 113,

2- Brendan M. Weiss,1 Jude Abadie,2 Pramvir Verma,3 Robin S. Howard,4 and W. Michael Kuehl5 Amonoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. BLOOD, 28 MAY 2009 VOLUME 113, NUMBER 22

3- Editorial Joan Blade´ , Laura Rosin˜ ol, and Ma Teresa Cibeira HOSPITAL CLINIC, BARCELONA


Recomendo aos médicos e estudantes de medicina que leiam estes artigos e sobretudo o editorial pois são muito esclarecedores. Eles demonstram como é possível fazer estudos simples e de longo prazo capazes de responder perguntas importantes para o conhecimento científico.

Um abraço

Critérios diagnósticos das Gamopatias Monoclonais

As Gamopatias Monoclonais(GM) englobam um grupo de doenças que secretam uma proteina monoclonal no sangue ou na urina.Sua deteccção pode ser feita por diversos métodos laboratoriais ,entre eles, os mais usados na prática são : a Eletroforese do sangue e da urina( quantitativo) , Imunofixação de proteinas mo sangue e na urina(qualitativo) e mais recentemente( ainda não disponível no Brasil) a dosagem de cadeias livres no soro(Free Lite).
O diagnóstico diferencial das GM é importante para definição do tratamento e prognóstico da doença.
Recentemente o grupo de hematologistas da Mayo Clinic , liderados pelo Prof Robert Kyle , publicou uma excelente revisão sobre os critérios diagnósticos das GM .A finalidade do autor foi gerar uma padronização dos critérios usados nas GM entre os serviços de hematologia envolvidos em pesquisa clínica no mieloma múltiplo.

* Recomendo a leitura deste artigo a todos os interessados no assunto.Além de muito esclarecedor e didático é uma artigo publicado que está integralmente disponível na web.Para os iniciantes no tema é uma boa forma de aprendizado bem atualizado e para os especialistas uma boa ferramenta para relembrar o tema.E por fim , acho que nunca é demais recordar que ele é redigido por um pioneiro na hematologia e por um dos professores de medicina mais brilhantes de todos os tempos.Deleitem-se com uma boa ciência!


Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma.
Kyle RA, Rajkumar SV.
Leukemia. 2009 Jan;23(1):3-9. Epub 2008 Oct 30. Review.

Informação extraordinária para conhecimento de médicos e pacientes

Foi descoberto esta semana que o chá verde bloqueia a atividade do Bortezomibe.

O Bortezomibe ( Velcade ), é um remédio que é usado no tratamento do mieloma múltiplo e está autorizado no nosso país para pacientes que já tiveram falha a duas linhas de tratamento prévias.

Trecho da descrição de Prof.Dr. Axel H.Schontal-Professor de microbiologia e imunologia da University of Souther California (USC).
"Nossa descoberta que o extrato de chá verde ou EGCG bloqueia a ação terapêutica do velcade foi completamente inesperada" ...Os pesquisadores da USC pensavam que a adição de um extrato de chá verde aumentaria os efeitos antitumorais do Velcade , porém descobriram que justamente o oposto que era verdade...

Highlights do congresso da sociedade americana de hematologia que ocorreu 6-8 dezembro de 2008

Nas próximas semanas optei por expor os titulos dos trabalhos em mieloma múltiplo que mais se destacaram e foram objeto de exposição oral no congresso da sociedade americana de hematologia (maior congresso da especialidade ).
É importante enfatizar que o conteúdo que será apresentado tem o objetivo didático de divulgar os novos avanços terapêuticos , que estão em desenvolvimento em diversas instituições de pesquisa.
Os dados expostos precisam ser consolidados e não são recomendação do autor.



Esta sessão oral teve como foco os trabalhos em novas terapias para o mieloma.Participaram como moderadores os doutores Evangelos Terpos e Nikil C. Munshi

1- Resultados iniciais do PX- 171.Estudo fase 2, do inibidor de proteassoma oral , Carfizomib(CFZ) em pacientes com mieloma multiplo recidivado.Primeiro autor Sundar Jagannath e cols .Multiple Myeloma Research Consortium(MMRC).

2-Pomalidomide (CC4047) associado a dexametasona(POM/DEX) em baixa dose é eficaz como tratamento de pacientes commieloma recidivado.Primeira autora MartaQ. Lacy , Robert A Kyle e cols.Mayo clinic

3- Resultados preliminares do CNTO 328 , uma anticorpo monoclonal anti-interleucina 6 , em combinação com o bortezomibe no tratamento do mieloma múltiplo recidivado.Primeiro autor Jean-François Rossi e cols.

4-A combinação da lenalidomida , melfalano , prednisona e talidomida (RMPT) em pacientes com mieloma múltiplo recidivado:Resultados de um estudo multicêntrico fase 2.Primeiro autor Antonio Palumbo.Grupo Italiano.

5- Vorinostat e bortezomibe para o tratamento do mieloma multiplo refratário:Experiência clínica inicial.Primeira autora Donna Weber.Houston-Texas

6-Resultados do estudo, multicêntrico , fase I-II avaliando a perifosina(KRX-0401)+Bortezomibe em pacientes com mieloma multiplo recidivados ou refratarios ou pacientes refratarios que recidivaram após ao tratamento prévio com bortezomibe.Primeiro autor: Dr Paul Richardson.

Suspeitando do mieloma

Quais os sinais e sintomas do mieloma múltiplo?

Hoje no Brasil alguns estudos demonstram que ocorre uma demora no diagnóstico desta doença, o que faz com que os pacientes cheguem aos centros de referência com quadro clínico avançado, já tendo passado por consultas com vários especialistas.
Por esta razão é muito importante o conhecimento por parte da população e dos profissionais de saúde dos principais sinais e sintomas da doença para que os casos suspeitos sejam encaminhados com maior agilidade para os cuidados do hematologista.
Diversos sintomas podem estar presentes ao diagnóstico sendo os mais comuns:
1- cansaço e fraqueza devido a anemia.
2- aumento dos níveis de cálcio no sangue.
3- dores ósseas constantes na coluna com irradiação para as pernas e região glútea sem melhora com analgésicos
4- fraturas ósseas espontâneas, ou tumores ósseos (plasmocitomas).
5- mau funcionamento dos rins podendo em alguns casos necessitar de tratamento com hemodiálise.
6- deficiência do sistema imunológico com infecções de repetição.
Alguns pacientes descobrem ocasionalmente o mieloma realizando exames laboratoriais de rotina, e encontrando aumento de proteína M no sangue ou urina.